乳癌防治與飲食保健-乳癌
乳房健康體操 有效改善女
2011/07/29 11:46 | by
本文出自癌症新探54期-乳癌防癌癌思停
雖然目前對於乳癌已有相當多的化學治療藥物，然而大多數的癌細胞最終將產生抗藥性而使化療藥物失效；自西元2000年之後，藉由分子生物學的突飛猛進，乳癌的治療也與其他的癌症一般，進入了標靶治療的新時代。就乳癌整體治療的進展而言，由於各種傳統化學治療藥物及抗荷爾蒙藥物的反應率似乎已經達到極限，故目前的主流在於標靶治療藥物的發展與新的合併治療。標靶治療藥物的目的在於針對癌細胞的特殊標記去研發，這個藥物可盡量針對癌細胞發揮專一性毒殺效果，而不去影響正常細胞，進而減少副作用。
賀癌平 (商品名Herceptin，學名Trastuzumab)在乳癌標靶治療史展開一新紀元，對Her2-人類上皮生長因子第二型接受器 陽性的乳癌病患而言，不論是罹患早期乳癌或是復發轉移性乳癌，於化學治療時併用賀癌平，都可得到更好的治療效果。將賀癌平用於手術後的輔助性治療，也被證實可明顯的降低乳癌的復發率。也因此，目前健保已給付賀癌平使用於Her-2 過量表現的轉移性乳癌患者或是早期乳癌的術後輔助治療乳癌防癌癌思停。
既然賀癌平以Her2作為作用標靶且療效顯著，近來拜醫學研究的進步，各項針對乳癌上皮生長因子接受器(EGFR)的標靶治療藥物如雨後春筍般問世，繼賀癌平之後，今年三月美國食品藥物管理局 (FDA) 也核准乳癌治療標靶口服用藥-泰嘉錠(學名Lapatinib，商品名Tykerb)上市。相較於賀癌平屬於蛋白質的抗體類藥物，泰嘉錠為小分子酵素抑制劑的口服用藥(可同時抑制Her2及EGFR酪胺酸激酶之活性)，1天服用1次，就可同時對第一及第二型(erB1/erB2)的上皮生長因子接受器產生阻斷效果，擴大對癌細胞的打擊層面，增加治療效果。臨床研究報告指出，針對賀癌平已無效的乳癌患者，使用泰嘉錠與合併其他抗癌藥物(例如截瘤達Xeloda)，相較於未使用泰嘉錠的患者，不只可增加有效控制的比例，且可增加有效控制的時間達8.4個月，對Her2陽性且曾接受過賀癌平Herceptin治療後仍呈現惡化之乳癌病患提供更有效的治療。此一臨床研究證明即使在賀癌平已無效的病患，使用泰嘉錠仍有部分患者可以獲得控制， 不因二者都是作用在Her-2上而產生交互抗藥性；另外，實驗證實，如同時使用賀癌平與泰嘉錠，將會比單獨使用泰嘉錠得到更好的腫瘤反應率。不過這些患者的先決條件必須是乳癌細胞的Her-2確定有過量表現的情形。
在進行泰嘉錠的臨床實驗的過程中也發現到，使用泰嘉錠的患者，比較少出現腦部轉移的情形，可能的原因就在於它是所謂“小分子藥物”，比較能進到腦部，也因此能在腦部發揮療效。同時也發現泰嘉錠對一種較少見，但預後較差的乳癌¬-發炎性乳癌的療效似乎也比傳統治療更有效，不管單獨使用或合併太平洋紫杉醇。另外，泰嘉錠也能使原先對於抗荷爾蒙治療失敗的病患又重新得到反應，目前正進行與抗荷爾蒙藥物合併治療之臨床試驗。另一個更引人注意的優點則是在於產生心臟方面副作用的比例，泰嘉錠比賀癌平少了相當比例的心臟毒性，這也提供醫師在治療心臟病患者時更安全的選擇。尤其是治療乳癌的主力化療藥品小紅莓(anthracycline類藥物)，以及輔助性放射治療，原本就有產生心衰竭的風險，若患者需再使用賀癌平，往往是臨床醫師用藥的顧忌，泰嘉錠則適時提供另一種「不傷心」（即心臟毒性低）的選擇。目前還有一些臨床第三期試驗研究賀癌平結合化療藥物(Trastuzumab-DM1)於復發轉移性乳癌的療效，未來也將有更多用藥選擇。
至於其他作用於上皮生長因子受器的標靶藥物目前應用於乳癌的狀況如何？我們所熟知的是廣泛用於肺癌治療的愛瑞莎(學名Gefitinib，商品名Iressa）及得舒緩(學名Erlotinib，商品名Tarceva）： 臨床試驗中，愛瑞莎合併化學治療相較於單一使用愛瑞莎並不能在轉移性乳癌進一步提昇治療反應，然而，如愛瑞莎合併抗荷爾蒙藥物則能比單用抗荷爾蒙藥物延緩乳癌復發的時間；得舒緩亦屬小分子抑制上皮成長因子接受器的小分子酪氨酸激酶抑制劑，在轉移性乳癌合併使用得舒緩與癌思停(Avastin, 學名Bevacizumab)、剋癌易(學名Docetaxel，商品名Taxotere)、溫諾平(Vinorelbine，Navelbine)、或截瘤達Xeloda臨床上都有不等的療效，這些上皮生長因子受器的標靶藥物實際應用仍待未來研究乳癌防癌癌思停。
然而，對於Her2或上皮生長因子接受器沒有表現的乳癌細胞，我們是不是就沒有武器了？事實不然，從1970年代起就發現，惡性腫瘤的生長需要新生的血管提供其養分，抗血管新生的標靶治療藥物癌思停 (學名Bevacizumab，商品名為Avastin) 在近五年已陸續於臨床試驗中證實期對於大腸癌及肺癌的療效，不僅如此，血管新生同樣也在乳癌生成、局部侵犯、及轉移佔有重要角色，藉由癌思停的作用，將病患血中過多的VEGF移除，使VEGF無法和腫瘤內的新生血管細胞上的VEGF接受體結合，可以抑制腫瘤產生過多的新生血管；另一方面，能使得合併使用的化學治療藥物更容易進入腫瘤內，提高在腫瘤內部的藥物濃度，進而使合併藥效更加提昇乳癌防癌癌思停。
臨床研究發現使用癌思停併用乳癌常用的第一線藥物太平洋紫杉醇(Paclitaxel)，可大幅提高反應率，而且使病患無惡化存活期由5.9個月明顯提高至11.8個月，因此2008年美國食品藥物管理局及主要的乳癌治療準則馬上將癌思停列為標準的轉移性乳癌合併化學治療(太平洋紫杉醇)可使用的第一線藥物。而之後在合併歐洲紫杉醇(Docetaxel)的大型臨床實驗(AVADO)和今年在美國臨床腫瘤年會公布的RIBBON-1(以癌思停合併歐洲紫杉醇、小紅苺類藥物、或是截瘤達)兩個大型第三相針對轉移性乳癌第一線的大型臨床試驗也都進一步證實癌思停合併化學治療，可以提高化學治療的反應率，增加病患的疾病無惡化存活期，而且這種療效的提高，對所有的轉移性乳癌病患都是一致的乳癌防癌癌思停。
然而，癌思停的使用並無法使乳癌病患的整體存活期延長，此外，目前也正進行癌思停合併化學治療對於手術前治療、早期乳癌手術後輔助治療、或三陰型乳癌的臨床試驗。癌思停是一種單株抗體，其副作用大都輕微且容易處理，較常見的副作用包括高血壓、蛋白尿等，而過去比較讓人害怕的出血副作用則十分罕見。其他作用於血管新生因子不同接受器(VEGFRs)的小分子藥物也正如火如荼進行試驗中乳癌防癌癌思停(如：Vandetanib，Vatalanib，Axitinib)
經由洞悉細胞訊息傳導路徑及了解酪胺酸激酶(tyrosine kinase)的角色，多種酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor)也陸續問世，例如蕾莎瓦（學名Sorafenib，商品名Nexavar）和 紓癌特(學名Sunitinib，商品名Sutent)也嘗試應用於乳癌，這是針對多種接受器的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有直接抗腫瘤活性和抗新生血管形成的作用，但是目前還未發現較適宜的併用方案乳癌防癌癌思停。
其他另有PI3K/AKT/mTOR/IGF結合蛋白/PARP-1/Ras/ERK路徑抑制劑、抗新生血管因子抑制劑、EGFR/Her2雙重拮抗、及其他相關標靶藥物，目前也正在臨床試驗研究中乳癌防癌癌思停。
就目前已發展出來的標靶藥物而言，成果雖然輝煌但並不能讓人非常滿意，但療效的提高、延長疾病穩定期或病患壽命的目的確實是達到了。標靶藥物專一性較高，因此要選擇適宜的病患才能達到療效。目前仍有相當多的標靶藥物正進行臨床前期或是第一/二/三期臨床試驗，未來有機會獲得藥品管理局許可，應用於臨床病患；而已上市的標靶藥物也正積極設計與不同藥物搭配組合的試驗，從轉移性乳癌到早期乳癌術後輔助治療，以期更提高其臨床應用價值。在近十年來乳癌治療的進展，從紫杉醇類化療藥物的開發， 到各種標靶治療藥物的相繼問世，患者的存活時間逐步延長，而存活時間延長就更有機會再接受另一個新藥治療，而使得癌症再次被控制穩定，因此，但我們可預見在未來，乳癌甚至其他癌症的治療，應該都會走向慢性病的治療模式，雖然不能完全清除頑強的癌細胞 但也能與癌症和平相處乳癌防癌癌思停。
雖然目前對於乳癌已有相當多的化學治療藥物，然而大多數的癌細胞最終將產生抗藥性而使化療藥物失效；自西元2000年之後，藉由分子生物學的突飛猛進，乳癌的治療也與其他的癌症一般，進入了標靶治療的新時代。就乳癌整體治療的進展而言，由於各種傳統化學治療藥物及抗荷爾蒙藥物的反應率似乎已經達到極限，故目前的主流在於標靶治療藥物的發展與新的合併治療。標靶治療藥物的目的在於針對癌細胞的特殊標記去研發，這個藥物可盡量針對癌細胞發揮專一性毒殺效果，而不去影響正常細胞，進而減少副作用。
賀癌平 (商品名Herceptin，學名Trastuzumab)在乳癌標靶治療史展開一新紀元，對Her2-人類上皮生長因子第二型接受器 陽性的乳癌病患而言，不論是罹患早期乳癌或是復發轉移性乳癌，於化學治療時併用賀癌平，都可得到更好的治療效果。將賀癌平用於手術後的輔助性治療，也被證實可明顯的降低乳癌的復發率。也因此，目前健保已給付賀癌平使用於Her-2 過量表現的轉移性乳癌患者或是早期乳癌的術後輔助治療乳癌防癌癌思停。
既然賀癌平以Her2作為作用標靶且療效顯著，近來拜醫學研究的進步，各項針對乳癌上皮生長因子接受器(EGFR)的標靶治療藥物如雨後春筍般問世，繼賀癌平之後，今年三月美國食品藥物管理局 (FDA) 也核准乳癌治療標靶口服用藥-泰嘉錠(學名Lapatinib，商品名Tykerb)上市。相較於賀癌平屬於蛋白質的抗體類藥物，泰嘉錠為小分子酵素抑制劑的口服用藥(可同時抑制Her2及EGFR酪胺酸激酶之活性)，1天服用1次，就可同時對第一及第二型(erB1/erB2)的上皮生長因子接受器產生阻斷效果，擴大對癌細胞的打擊層面，增加治療效果。臨床研究報告指出，針對賀癌平已無效的乳癌患者，使用泰嘉錠與合併其他抗癌藥物(例如截瘤達Xeloda)，相較於未使用泰嘉錠的患者，不只可增加有效控制的比例，且可增加有效控制的時間達8.4個月，對Her2陽性且曾接受過賀癌平Herceptin治療後仍呈現惡化之乳癌病患提供更有效的治療。此一臨床研究證明即使在賀癌平已無效的病患，使用泰嘉錠仍有部分患者可以獲得控制， 不因二者都是作用在Her-2上而產生交互抗藥性；另外，實驗證實，如同時使用賀癌平與泰嘉錠，將會比單獨使用泰嘉錠得到更好的腫瘤反應率。不過這些患者的先決條件必須是乳癌細胞的Her-2確定有過量表現的情形。
在進行泰嘉錠的臨床實驗的過程中也發現到，使用泰嘉錠的患者，比較少出現腦部轉移的情形，可能的原因就在於它是所謂“小分子藥物”，比較能進到腦部，也因此能在腦部發揮療效。同時也發現泰嘉錠對一種較少見，但預後較差的乳癌¬-發炎性乳癌的療效似乎也比傳統治療更有效，不管單獨使用或合併太平洋紫杉醇。另外，泰嘉錠也能使原先對於抗荷爾蒙治療失敗的病患又重新得到反應，目前正進行與抗荷爾蒙藥物合併治療之臨床試驗。另一個更引人注意的優點則是在於產生心臟方面副作用的比例，泰嘉錠比賀癌平少了相當比例的心臟毒性，這也提供醫師在治療心臟病患者時更安全的選擇。尤其是治療乳癌的主力化療藥品小紅莓(anthracycline類藥物)，以及輔助性放射治療，原本就有產生心衰竭的風險，若患者需再使用賀癌平，往往是臨床醫師用藥的顧忌，泰嘉錠則適時提供另一種「不傷心」（即心臟毒性低）的選擇。目前還有一些臨床第三期試驗研究賀癌平結合化療藥物(Trastuzumab-DM1)於復發轉移性乳癌的療效，未來也將有更多用藥選擇。
至於其他作用於上皮生長因子受器的標靶藥物目前應用於乳癌的狀況如何？我們所熟知的是廣泛用於肺癌治療的愛瑞莎(學名Gefitinib，商品名Iressa）及得舒緩(學名Erlotinib，商品名Tarceva）： 臨床試驗中，愛瑞莎合併化學治療相較於單一使用愛瑞莎並不能在轉移性乳癌進一步提昇治療反應，然而，如愛瑞莎合併抗荷爾蒙藥物則能比單用抗荷爾蒙藥物延緩乳癌復發的時間；得舒緩亦屬小分子抑制上皮成長因子接受器的小分子酪氨酸激酶抑制劑，在轉移性乳癌合併使用得舒緩與癌思停(Avastin, 學名Bevacizumab)、剋癌易(學名Docetaxel，商品名Taxotere)、溫諾平(Vinorelbine，Navelbine)、或截瘤達Xeloda臨床上都有不等的療效，這些上皮生長因子受器的標靶藥物實際應用仍待未來研究乳癌防癌癌思停。
然而，對於Her2或上皮生長因子接受器沒有表現的乳癌細胞，我們是不是就沒有武器了？事實不然，從1970年代起就發現，惡性腫瘤的生長需要新生的血管提供其養分，抗血管新生的標靶治療藥物癌思停 (學名Bevacizumab，商品名為Avastin) 在近五年已陸續於臨床試驗中證實期對於大腸癌及肺癌的療效，不僅如此，血管新生同樣也在乳癌生成、局部侵犯、及轉移佔有重要角色，藉由癌思停的作用，將病患血中過多的VEGF移除，使VEGF無法和腫瘤內的新生血管細胞上的VEGF接受體結合，可以抑制腫瘤產生過多的新生血管；另一方面，能使得合併使用的化學治療藥物更容易進入腫瘤內，提高在腫瘤內部的藥物濃度，進而使合併藥效更加提昇乳癌防癌癌思停。
臨床研究發現使用癌思停併用乳癌常用的第一線藥物太平洋紫杉醇(Paclitaxel)，可大幅提高反應率，而且使病患無惡化存活期由5.9個月明顯提高至11.8個月，因此2008年美國食品藥物管理局及主要的乳癌治療準則馬上將癌思停列為標準的轉移性乳癌合併化學治療(太平洋紫杉醇)可使用的第一線藥物。而之後在合併歐洲紫杉醇(Docetaxel)的大型臨床實驗(AVADO)和今年在美國臨床腫瘤年會公布的RIBBON-1(以癌思停合併歐洲紫杉醇、小紅苺類藥物、或是截瘤達)兩個大型第三相針對轉移性乳癌第一線的大型臨床試驗也都進一步證實癌思停合併化學治療，可以提高化學治療的反應率，增加病患的疾病無惡化存活期，而且這種療效的提高，對所有的轉移性乳癌病患都是一致的乳癌防癌癌思停。
然而，癌思停的使用並無法使乳癌病患的整體存活期延長，此外，目前也正進行癌思停合併化學治療對於手術前治療、早期乳癌手術後輔助治療、或三陰型乳癌的臨床試驗。癌思停是一種單株抗體，其副作用大都輕微且容易處理，較常見的副作用包括高血壓、蛋白尿等，而過去比較讓人害怕的出血副作用則十分罕見。其他作用於血管新生因子不同接受器(VEGFRs)的小分子藥物也正如火如荼進行試驗中乳癌防癌癌思停(如：Vandetanib，Vatalanib，Axitinib)
經由洞悉細胞訊息傳導路徑及了解酪胺酸激酶(tyrosine kinase)的角色，多種酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor)也陸續問世，例如蕾莎瓦（學名Sorafenib，商品名Nexavar）和 紓癌特(學名Sunitinib，商品名Sutent)也嘗試應用於乳癌，這是針對多種接受器的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有直接抗腫瘤活性和抗新生血管形成的作用，但是目前還未發現較適宜的併用方案乳癌防癌癌思停。
其他另有PI3K/AKT/mTOR/IGF結合蛋白/PARP-1/Ras/ERK路徑抑制劑、抗新生血管因子抑制劑、EGFR/Her2雙重拮抗、及其他相關標靶藥物，目前也正在臨床試驗研究中乳癌防癌癌思停。
就目前已發展出來的標靶藥物而言，成果雖然輝煌但並不能讓人非常滿意，但療效的提高、延長疾病穩定期或病患壽命的目的確實是達到了。標靶藥物專一性較高，因此要選擇適宜的病患才能達到療效。目前仍有相當多的標靶藥物正進行臨床前期或是第一/二/三期臨床試驗，未來有機會獲得藥品管理局許可，應用於臨床病患；而已上市的標靶藥物也正積極設計與不同藥物搭配組合的試驗，從轉移性乳癌到早期乳癌術後輔助治療，以期更提高其臨床應用價值。在近十年來乳癌治療的進展，從紫杉醇類化療藥物的開發， 到各種標靶治療藥物的相繼問世，患者的存活時間逐步延長，而存活時間延長就更有機會再接受另一個新藥治療，而使得癌症再次被控制穩定，因此，但我們可預見在未來，乳癌甚至其他癌症的治療，應該都會走向慢性病的治療模式，雖然不能完全清除頑強的癌細胞 但也能與癌症和平相處乳癌防癌癌思停。
