乳癌化療、乳癌治療癌思停

前美國食品藥物管理局（FDA）專家小組認定癌思停治療乳癌效果不彰，「弊多於利」，建議停用於乳癌治療，但歐盟卻於今年2月份做出不同的決議，認為癌思停合併太平洋紫杉醇之治療效益大於風險，為何歐美兩大重要的藥品安全稽核組織，對癌思停治療乳癌的看法如此南轅北轍癌思停乳癌？

乳癌標靶藥物癌思停，是一種抑制血管新生的標靶藥，被美國媒體稱為暢銷的抗癌藥物癌思停乳癌，根據路透社報導，目前全美約有一萬七千名乳癌患者靠癌思停救命，每人每月的醫藥支出約八千美金，這項投票結果或許背後部份原因可能與美國健保支出面臨沉重負擔有些關係，並認同台灣食品藥物管理局（TFDA）持續核准癌思停治療乳癌的決定癌思停乳癌。

台北榮總一般外科主治醫師曾令民分析，這次美國FDA專家小組對癌思停治療乳癌上的質疑，主要是在治療效果及安全性兩方面，認為癌思停在提升整體存活期並無統計學上的意義，且副作用大。但其實，醫界在評估抗癌藥物效果時有兩項指標，除考量整體存活期，還會參考無疾病進展存活期。由於乳癌患者接受第一線用藥治療後，後續可用的藥物很多，都可能影響整體存活期，就像棒球賽中，先發投手的表現無法完全決定比賽輸贏一樣， 因此醫界認為若能在無疾病進展存活期達到統計上的意義，對於乳癌患者而言即是有臨床上的效益癌思停乳癌 。

在安全性方面，FDA是以「癌思停+化療藥物」與「化療藥物+安慰劑」兩組去做副作用比較，由於兩種藥物的副作用會比一種藥物的來得大，因此這樣的比較基礎並不公正，更何況臨床上「癌思停併用化療藥物paclitaxel」，相較於「兩種化療藥物組合」，也沒有較高的安全疑慮癌思停乳癌。

基於這些考量點，曾令民醫師認為，考量癌思停治療乳癌在延長無疾病進展存活期的研究，有統計學上的意義，故台灣食品藥物管理局與歐盟皆維持癌思停治療轉移性乳癌的適應症，其實是合理且適當的決定，尤其目前癌思停在治療三陰性乳癌患者的成效，似乎特別顯著，由於沒有賀爾蒙療法及HER2標靶藥物等選擇，能用來「與癌細胞打仗」的藥物不多，所以能多一項治療選擇，就是多一個抗癌武器與活命的機會，一旦藥品下架，對這些乳癌病友中的「弱勢族群」來說，等於剝奪了治療的權利與希望，這也許是FDA遲遲未公佈最終癌思停治療乳癌決議的原因癌思停乳癌。

美國食品藥物管理局（FDA）於11月18日宣布撤銷癌思停治療轉移性乳癌的適應症，為這場漫長的爭執暫時畫下一個句點。這個與世界其他重要藥物審核機構大相逕庭的決定，引起各界的關注，因為包括負責制定美國乳癌治療準則的組織NCCN和歐盟藥物管理局皆持續認同癌思停做為轉移性乳癌的治療選擇，同時日本厚生署也於不久前的9月26日開放癌思停治療晚期轉移性乳癌，這些重要乳癌研究及國家藥物審核單位對癌思停的看法，似乎都在對FDA的判斷表達疑惑。

光田綜合醫院腫瘤內科主任郭集慶醫師表示，針對日本厚生省核准化療合併標靶藥物癌思停治療晚期轉移性乳癌的決定，其核准是基於承認之前三個癌思停治療乳癌的大型第三期跨國研究，並且加上在日本國內進行的一項第二期的實驗，綜合結果證實在化療外合併使用癌思停治療乳癌，在腫瘤反應率與無疾病進展存活期都可增加約兩倍，且造成的副作用亦可使用藥物加以控制，故核准癌思停使用於治療晚期轉移性乳癌。

癌思停治療乳癌 權威癌症專家認同，歐盟認可持續使用，乳癌標靶藥物癌思停，是醫界首次以抑制血管新生之機轉設計的標靶藥物，透過減少腫瘤血管增生，阻斷癌細胞的養分運輸，進而抑制腫瘤生長，該藥物目前在台灣也已被核准使用於晚期大腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌及惡性神經膠母細胞瘤等癌症，但要提醒胃腸穿孔、或有外科手術和傷口癒合併發症、或出血的病人不能使用。

而癌思停在台灣食品藥物管理局（TFDA）所核定用於治療乳癌之適應症為轉移性乳癌，須搭配太平洋紫杉醇合併使用，做為 HER2 陰性之轉移性乳癌患者的第一線治療。不過目前此標靶藥物尚未通過健保給付，仍需自費，國內臨床上使用時，少數患者有高血壓、蛋白尿等情況，但都十分少見癌思停治療乳癌。

郭集慶醫師說，癌思停不僅可搭配化療做為第一線治療，根據11月10日最新發表在美國臨床腫瘤學雜誌（Journal of Clinical Oncology）的一項名為RIBBON-2的第三期大型研究，證實以癌思停合併化療做為第二線治療，腫瘤反應率可由29.6%提升至39.5%，無疾病進展存活期則由5.1個月增加到7.2個月，結果顯示癌思停亦可做為第二線治療使用。針對美國FDA將癌思停由乳癌治療適應症中移除的爭議，郭集慶醫師指出，過去美國FDA也曾做出獨立於世界各國的決議，其中有些是受制於人為的因素，這次是否還有醫療成本的考量就不得而知，根據紐約時報的報導，目前美國已有部分保險公司開始不提供癌思停保險給付，未來患者將背負沉重的藥價，恐有損其用藥權益。

美國食品藥物管理局（FDA）於11月19日宣布撤銷癌思停治療轉移性乳癌的適應症，這個與世界其他重要藥物審核機構大相逕庭的決定，引起醫界注意，因為包括負責制定美國乳癌治療準則的組織NCCN、和歐盟藥物管理局皆持續認同癌思停做為轉移性乳癌的治療選擇，日本厚生省也於9月26日開放癌思停治療晚期轉移性乳癌，對於癌思停治療乳癌的歧異見解，造成大家的困擾：癌思停到底該不該用於乳癌治療？

癌思停治療乳癌的爭論從2010年底就已開始，美FDA歷經多次會議與公聽會討論，期間引發不少專科醫師與醫藥媒體撰文發表意見，我國也有腫瘤醫學專科醫師也提出專業上的見解。依我國專業醫學期刊「癌症新探」第58期中之專文所述，美FDA在最後一次的公聽會以六比零的結果，建議撤銷癌思停在乳癌的適應症，官方公告的理由是，由癌思停治療乳癌在副作用和療效（在提升整體存活期並無統計學上的意義）之間的相權衡，而建議撤銷適應症。此一決定遭受到許多強烈批判與質疑。首先，乳癌治療可使用的藥物可以有七、八線以上，總體存活期很長，後續治療都可能影響整體存活期，且在癌思停的臨床試驗中，有高於一半以上原本無使用癌思停的對照組，在疾病惡化時，有更改接受使用癌思停治療乳癌，此時癌思停在後線也會發揮其效果。因此要求癌思停在臨床試驗中證明能延長整體存活期，就像是在一場長達二、三十局的馬拉松式棒球延長賽中，要求先發投手投八局下場之後，仍要為接下來的比賽輸贏結果負責一樣不合理。更何況，對手還可以使用該投手的分身做為救援投手，因為，醫界多半認為若能在無疾病進展存活期達到統計上的意義，對於乳癌患者而言即是有臨床上的效益。

再者，副作用和療效之間的相權衡應該交給病人決定，病人有權決定是否願意承擔風險。專文中提到，雖然在美FDA撤消治療乳癌的適應症後，醫師仍可以研究文獻為依據，合法使用癌思停治療乳癌，但患者擔心的是保險公司未來是否會借機取消理賠及美國未來健保是否給付等問題。而美FDA撤銷癌思停治療乳癌的重要理由之一為腸穿孔與出血致死的副作用，但對臨床醫師而言，其發生率非常的低，美FDA也坦承最後一次公聽會中的六人並無任何乳癌專家，可能因此而做出相異於臨床醫師普遍見解的決定。

負責制定美國乳癌治療準則的NCCN，就此曾集合許多乳癌專家，重新評估癌思停治療乳癌的效果與安全性，最後是以24比零的投票結果，一致認為「癌思停合併太平洋紫杉醇是轉移性乳癌適當的治療選擇」，認為美FDA「不清楚乳癌研究中，癌思停所增加無疾病惡化存活期對於乳癌病患幫助」。而歐盟也已採納歐洲人用藥品委員會（CHMP）所做出之建議，認可癌思停合併太平洋紫杉醇，仍是歐洲女性轉移性乳癌的一項治療選擇。歐洲藥物管理局也指出，癌思停與太平洋紫杉醇併用，可延長罹患轉移性乳癌女性無疾病存活期，「對歐洲的女性轉移性乳癌患者來說是一項重要的治療選擇」。

全球最權威的癌症治療專家組織（NCCN）肯定癌思停治療乳癌的療效，其實是合理且適當的決定。特別是對於三陰性乳癌患者而言，由於沒有賀爾蒙療法及HER2標靶藥物等選擇，能用來「與癌細胞打仗」的藥物不多，所以能多一項治療選擇，就是多一個抗癌武器與活命的機會。

本文參考節錄自財團法人台灣癌症臨床研究發展基金會第58期「癌症新探」，台大醫院腫瘤醫學部盧彥伸醫師的「癌思停（Avastin, Bevasizumab）是否不該用於乳癌」文章

癌思停乳癌

學名
    

Bevacizumab

藥商 / 藥價
    

100 mg / vial  =  NT 17744  (羅氏)

商品英文名稱
    

Avastin

商品中文名稱
    

癌思停

劑型
    

注射劑

藥理作用
    

1. Avastin(bevacizumab)是一種重組的人化單株抗體，可選擇性地結合至人類血管內皮生長因子(VEGF)並中和其生物活性
2. Avastin會抑制VEGF與位於內皮細胞表面上的受體 Flt-1及 KDR結合，中和 VEGF 的生物活性而降低腫瘤的血管形成，藉此抑制腫瘤的生長。
3. Bevacizumab (Avastin, 癌思停)是一種anti-VEGF的單株抗體，作用在癌症細胞團中的血管，讓血管萎縮，使得癌細胞在得不到養分的情況下逐漸死亡。

癌思停乳癌

近年來的癌症治療已經進入"標靶治療"的時代，而找尋合適的腫瘤"標靶"則成為腫瘤研究學者的研究重點。目前我們已經知道細胞的癌性變化均起源於基因的變異，而這些變異可能導致六大類的變化：細胞可自行刺激生長、抵抗外來抑制生長的訊息、逃避正常凋亡的程序、擁有無限分裂的能力、侵犯周邊組織及轉移，以及血管新生(angiogenesis)。這六大變化成為尋找腫瘤"標靶"的方向。今天為大家介紹一個可以抑制腫瘤血管新生的新藥-Avastin。
　　美國的Folkman教授早在1970年代就已經發現腫瘤細胞有血管新生的現象。但在當時並未受到科學界的重視。然而經過近30年的研究，我們已經知道血管新生在癌症的發生與進展均佔有一席之地。一般認為癌細胞血管新生的目的在於向宿主吸收養份，並可透過新生的血管轉移至其他部位。因此若能有效抑制癌細胞的血管新生，應可壓制癌細胞的生長，並減少轉移的現象。
　　目前已經知道癌細胞的血管新生牽涉到多種細胞激素的分泌，其中血管內皮細胞生長因子( vascular endothelial growth factor，簡稱 VEGF)為最主要的調控因子。研究發現VEGF在多種腫瘤，如腦瘤、肺癌、乳癌、消化道腫瘤及泌尿道腫瘤等均有過度表現的現象。這種情形也見於血液惡性疾病，如淋巴瘤、多發性骨髓瘤及白血病。而在實驗室的研究發現，對抗VEGF的抗體的確可以減少腫瘤引起的血管新生的現象。將對抗VEGF的抗體打入被植有癌細胞株的先天免疫不全的老鼠身上，可以有效的抑制腫瘤的生長及轉移。因此VEGF是一個理想的腫瘤"標靶"。
　　Avastin (Bevacizumab) 是由美國Genentech公司所發展出來的新藥。它是將自老鼠身上所得對抗VEGF的單株抗體，利用基因工程的方式，將大部份的結構改造成人類蛋白質，僅留7%的氨基酸仍屬於的老鼠。如此將Avastin注射到人體後，不會因為物種的不同而產生抗Avastiin的中和抗體。在實驗室的研究中，Avastin可有效抑制多種癌症細胞株的生長，而且和化學治療合用有加乘效果。在第一相臨床試驗中，Avastin可有效降低病人血中VEGF的濃度，且毒性不大。因此Avastin順利進入第二相實驗。
　　在針對116個已往曾接受過化學治療或免疫治療的轉移性腎臟細胞癌患者的第二相隨機分組臨床試驗中，40個病人接受安慰劑 (對照組)，37個病人接受低劑量 (3 mg/kg) Avastin，39個病人接受高劑量 (10 mg/kg)Avastin治療。接受高劑量Avastin的病人較對照組有較佳的無疾病惡化存活期。但是究整體存活期而言，接受Avastin治療並無特別好處。在非小細胞肺癌的第二相隨機分組臨床試驗中，32個病人接受carboplatin及paclitaxel的化學治療 (對照組)，32個病人接受相同化療及低劑量 (5 mg/kg) Avastin，32個病人接受化療及高劑量 (15 mg/kg) Avastin治療。結果顯示有接受高劑量Avastin治療的病人較只接受化學治療的病人有較佳的疾病反應率 (對照組 vs高劑量：31.3% vs 40%)、無疾病惡化存活期 (6.0 vs 7.0個月)及整體存活期 (14.9 vs 17.7個月)。接受化療及低劑量(5 mg/kg) Avastin的病患則無特殊好處。
在針對104個未曾治療過的轉移性大腸癌患者的第二相隨機分組臨床試驗中，36個病人接受傳統5-FU及leucovorin的化學治療 (對照組)，35個病人接受相同化療及低劑量 (5 mg/kg) Avastin，33個病人接受化療及高劑量 (10 mg/kg) Avastin治療。所有治療均每兩週給予一次。結果顯示有接受Avastin治療的病人均較只接受傳統化學治療的病人有較佳的疾病反應率 (對照組 vs 低劑量 vs 高劑量：17% vs 40% vs 24)、無疾病惡化存活期 (5.2 vs 9.0 vs 7.0個月)及整體存活期 (13.8 vs 21.5 vs 16.1個月)。目前正進行未曾治療過的轉移性大腸癌患者的第三相隨機分組臨床試驗。截至目前為止，共412個病人每兩週接受irinotecan、5-FU及leucovorin的組合化療及安慰劑，403個病人接受相同化療處方及Avastin 5 mg/kg。初步結果顯示有接受Avastin的病患有較佳的疾病反應率 (對照組 vs Avastin組：35% vs 45% )、無疾病惡化存活期 (6.24 vs 10.6個月)及整體存活期 (15.6 vs 20.3個月)。
　　Avastin 雖不是化學治療藥物，但仍有副作用。較常見的有流鼻血(50%)、高血壓 (10-30%)、血管栓塞 (13-26%)以及輕微蛋白尿(40-64%)。不過在大腸癌的研究中有一例接受高劑量Avastin的病人死於肺栓塞。在肺癌的研究中有四個接受Avastin治療的病人因大量咳血而死亡。這些病人大多是腫瘤接近大氣管，或是鱗狀上皮癌的病患。因此使用此一藥物仍需小心。
　　Avastin 目前在國外正在進行有關大腸癌手術後的輔助治療，以及轉移性肺癌、乳癌、胰臟癌、腎臟癌等疾病的第三相臨床隨機分組實驗。Avastin 目前也已經獲得美國FDA核准可以合併化療使用於轉移性大腸癌第一線治療的適應症。由目前的研究看來，Avastin廣泛用於各種癌症的治療將是指日可待。

乳癌標靶藥物癌思停合併太平洋紫杉醇的治療組合，在2008年2月通過美國食品藥物管理局（FDA）的加速核准之後，已成為轉移性乳癌患者的主要可選用藥之一，但FDA仍要求藥廠進一步提供更多有效之證據以決定是否給予完全核准癌思停乳癌。

然而由於後續之研究結果並無法達到FDA要求之標準癌思停乳癌，於今年6月公聽會中美國FDA專家小組建議將癌思停治療乳癌的適應症從仿單上移除，此事件引起各方爭論。同時，歐盟委員會也重新審核該藥物的臨床資料，認為這項治療組合對患者的效益大於風險，決議維持癌思停合併太平洋紫杉醇用以治療轉移性乳癌。

台灣是在2010年6月通過癌思停治療乳癌的適應症，針對這次事件，台灣食品藥物管理局也經過討論，在今年7月1日正式公告，認為癌思停能延長患者的無疾病進展存活期，顯示仍有臨床上的效益，決定維持該藥品用於治療轉移性乳癌的適應症，唯廠商仍需提供風險管理計畫書，以加強對於患者用藥的風險監控癌思停乳癌。

為何美國與歐洲、台灣會作出截然不同的決定？雙和醫院內科部暨血液腫瘤科主任趙祖怡醫師認為，除了癌思停未能在統計學上有意義的顯示可延長患者總存活期之外，相關單位應也有成本效益與風險效益是否合理之考量癌思停乳癌。

趙祖怡醫師表示，乳癌與其他癌症有很大的不同，可使用的藥物非常多元，有的病人甚至可以用到十幾線之多的治療，所以有相當多的病患可以有很長的總存活期。就這個觀點來看，美國FDA以乳癌標靶藥物癌思停無法有意義地延長總存活期而建議移除癌思停治療乳癌的適應症，這與許多腫瘤專家看法不同，畢竟不去考慮其他併用藥物的影響就判定癌思停對乳癌之治療缺乏效益，似乎有待商榷。

事實上，無疾病進展存活期在臨床上也被視為是重要的疾病進展評估指標，台灣食品藥物管理局即是根據使用癌思停治療乳癌後，對患者無疾病進展存活期能夠有效延長的理由，持續支持使用癌思停。趙祖怡醫師也認為癌思停副作用不大，臨床上可以看到患者並不會因為使用癌思停而影響生活品質，故趙醫師對於歐盟與台灣藥品安全稽核單位維持乳癌標靶藥物癌思停持續使用的結論表示肯定。不過，趙祖怡醫師表示，美國FDA並未完全終結癌思停治療乳癌的可行性，只要藥廠能提出更有利之證據，癌思停復活之可能性仍然存在癌思停乳癌。